nesta questão da Oncologia, Levy e colegas fornecem uma revisão abrangente do carcinoma bronquioloalveolar , com foco na gestão desta doença rara, que representa 4% de todos os cancros pulmonares. A definição de BAC foi revista pela Organização Mundial de Saúde (OMS) em 2004, com mudanças nos critérios de diagnóstico e classificação. BAC foi definido como um adenocarcinoma do pulmão que cresce de forma lepidica ao longo da septa alveolar sem invasão de estroma, vasos sanguíneos ou pleura. O BAC foi sub-classificado em três tipos: não-bucinosos, mucinosos e misturados.
devido à raridade do CCB e à recente alteração da sua definição, os factores de risco associados ao desenvolvimento do CCB são mal compreendidos. Fumar nem sempre foi considerado um fator de risco para o BAC. Estima-se que aproximadamente 30% dos doentes com ACB são nunca fumadores, em comparação com 15% dos doentes com adenocarcinoma e 5% dos doentes com carcinoma de células escamosas. No entanto, estudos de casos de controlo demonstraram uma associação entre o BAC e a intensidade do tabagismo. Há também o paradoxo de que o BAC não-fucinoso, que é mais propenso à mutação EGFR, é mais significativamente associado aos hábitos tabágicos do que o BAC mucinoso, que é mais propenso à mutação K-ras.
Jaagsiekte Sheep Retrovirus (JSRV) é um retrovírus que é altamente infeccioso em ovinos e que induz tumores de baixo grau semelhantes ao BAC. Esta observação levou à hipótese de que o mesmo vírus poderia estar ligado com o BAC humano. No entanto, estudos moleculares em BAC humano não foram capazes de confirmar esta hipótese, e neste momento não existem evidências convincentes de tal ligação.Pensa-se que as malformações pulmonares congênitas das vias aéreas císticas sejam as únicas lesões precursoras do BAC mucinoso; estas geralmente ocorrem em adultos jovens. Tipo 1 cística congênita adenomatoid malformação é o mais comum de malformação do pulmão e é, muitas vezes, localizadas na parte inferior dos lobos; este é o único tipo de malformação de vias aéreas que se apresenta como intracystic cistadenocarcinoma grupos de células semelhantes cistadenocarcinoma BAC e que têm a mesma diferenciação de perfil. Além disso, a alta frequência de mutações K-ras e perda de heterozigosidade e/ou alterações microssatelitas no locus p16 nestas lesões justifica a sua consideração como precursores Bac mucinosos. A cicatrização de outras doenças pulmonares e exposições profissionais também pode ser responsável pelo BAC.
BAC geralmente não é muito sintomático e está associado a uma taxa lenta de crescimento e progressão e a um bom prognóstico. Características BAC em adenocarcinoma misto também são consistentemente associados a um bom prognóstico. Um estudo recente mostrou que o novo sistema de estadiamento do TNM pode refletir com mais precisão o prognóstico do BAC do que o sistema anterior.
o ácido acetilsalicílico mais comum evolui a partir de células unitárias respiratórias terminais (pneumócitos tipo II e células Clara). Esta forma de BAC apresenta-se mais frequentemente como uma opacidade de vidro moído em radiografias, com aproximadamente 45% dos pacientes demonstrando mutações EGFR-e uma porcentagem ainda maior fazendo isso em populações asiáticas. O prognóstico do BAC não-fucinoso é melhor do que o do BAC mucinoso menos comum, que é derivado da metaplasia da epitelia bronquiolar e que apresenta-se mais frequentemente como um infiltrado tipo pneumónico, com frequentes mutações K-ras (em aproximadamente 30% dos casos). Recentemente, Bac mucinoso foi relatado em um homem de 22 anos de idade com síndrome de Peutz-Jeghers. Esta doença hereditária autossómica dominante está relacionada com uma mutação germinal STK11/LKB1. Estudos moleculares do BAC do paciente revelaram perda de heterozigosidade na região de STK11. A inactivação das mutações somáticas do STK11 foi descrita em adenocarcinomas pulmonares primários e numa percentagem menor de carcinomas de células escamosas. Embora as mutações EGFR e STK11 sejam geralmente mutuamente exclusivas, as mutações STK11 podem ocorrer concomitantemente com as mutações K-ras. Estas observações levantam a questão do papel potencial do STK11 na patogênese do BAC mucinoso.
se o BAC multifocal é clonal na origem é uma questão para a qual não existe actualmente uma resposta definitiva. A multifocalidade dos nódulos pulmonares pode ser causada pela disseminação de células malignas a partir do tumor primário ou pelo desenvolvimento síncrono de lesões multifocais independentes. A distinção entre estas duas possibilidades tem implicações terapêuticas e prognósticas importantes. Dois estudos recentes investigaram a clonalidade do BAC multifocal através do estudo de lesões síncronas ou metacronas. No primeiro estudo, os autores examinaram 56 nódulos pulmonares apresentando opacidade de vidro moído em 24 pacientes. Em 75% dos pacientes, as lesões múltiplas tiveram um estado genético heterogêneo (ou seja, uma combinação de mutações EGFR e K-ras); estes achados favorecem uma hipótese de lesões independentes multifocais. No segundo estudo, que se baseia numa análise de 17 casos de adenocarcinomas sequenciais relacionados com BAC em doentes que não tinham sido tratados com inibidores da EGFR tirosina cinase, os autores propõem 3 hipóteses diferentes: nenhuma evolução significativa do EGFR para um único clone (ou seja, a mesma mutação encontrada em amostras sequenciais de tumor), o que indica progressão subsequente da doença; alterações genéticas de EGFR mutante para selvagem, que sugerem lesões multifocais; ou uma mudança de EGFR mutante de tipo selvagem para EGFR mutante, um cenário que não permite qualquer conclusão. Concordamos com a conclusão dos autores de que quando surgirem lesões adicionais após a ressecção radical do câncer relacionado ao BAC, devem ser obtidas amostras sequenciais de tumor para ajudar a definir a estratégia de tratamento subsequente.Os estudos de perfis moleculares centrados no ácido acetilsalicílico são escassos. Três seminal estudos com o uso de alta densidade oligonucleotide matrizes para o estudo de adenocarcinoma de pulmão transcriptoma foram publicados no início da década de 2000. Esses estudos mostraram que os adenocarcinomas foram heterogêneos, capazes de serem classificadas em três ou quatro subcategorias; uma ou duas destas subcategorias foram enriquecidos em BAC (ou seja, os adenocarcinomas com o BAC, recursos) e foram associados a um melhor prognóstico. No entanto, estes estudos foram publicados antes de 2004. Os autores de uma meta-análise destes três estudos (que foi publicada em 2006) afirmam que a histologia não tinha sido revista centralmente e que, portanto, não foi possível distinguir BAC puro de adenocarcinoma com características BAC. Estudos mais recentes usando a classificação de 2004 confirmaram que Bac puro e adenocarcinomas mistos foram enriquecidos em um dos clusters; no entanto, esses estudos incluíram apenas um punhado de casos de BAC puro. Apenas um estudo avaliou cuidadosamente as diferenças genómicas entre o BAC não-nuclíneo e o adenocarcinoma de tipo misto com características do BAC, tal como delineado pela definição da OMS de 2004. Os autores identificaram 113 genes que melhor diferenciaram o BAC não-fucinoso do adenocarcinoma com características do BAC, e a análise correlativa da expressão do gene demonstrou que uma alta porcentagem destes eram marcadores de um prognóstico fraco no adenocarcinoma de estágio inicial-ie, PDCD6 e terc. Uma cuidadosa descrição clínica, radiológica e patológica das amostras incluídas em tais estudos de perfil de alto rendimento é fundamental para o progresso na nossa compreensão dos adenocarcinomas pulmonares e BAC.
Desde 1984, ano da primeira descrição de mutações do K-ras em câncer de pulmão, e, em 2004, o ano da descoberta do EGFR-mutações ativadoras, muito progresso tem sido feito na identificação dos principais oncogênicos drivers em fumantes e nunca fumantes com adenocarcinomas de pulmão (EGFR, HER2, MEK1, BRAF, ALK-EML4 de fusão, PI3KCA, PDGFR amplificação, ROS de fusão, K-ras em fumantes; e fusão EGFR, K-ras, HER2, ALK – EML4 em nunca fumantes).. A análise mutacional de alto rendimento, bem como o rápido desenvolvimento de sequenciamento profundo de linhas celulares e tumores humanos, serão fundamentais para preencher a lacuna de conhecimento em relação a tumores com condutores oncogênicos desconhecidos, embora os resultados de tais estudos provavelmente afetarão uma pequena fração dos pacientes. Dados sugerem que os carcinomas podem conter múltiplas mutações parcialmente redundantes, talvez em populações clonais distintas, ao invés de serem viciados em um único oncogeno. A identificação de mutações de condutores recorrentes em pequenas populações exigirá a sequenciação de muitas amostras. Um exemplo recente é a identificação de NKX2-1 em 14q13.3, que foi encontrado para ser amplificado e para ser um novo candidato, proto-oncogene em cerca de 12% de 528 adenocarcinomas de pulmão, analisados com o single-nucleotide polymorphism matrizes. Esforços colaborativos para incluir coortes homogêneos de entidades clínicas e patológicas raras, mas bem definidas , como o BAC mucinoso ou o BAC não-fucinoso, em estudos de sequenciação em larga escala podem ajudar na interpretação da quantidade exponencial de dados que está sendo gerada. Análises integrativas utilizando dados gerados por várias tecnologias para traçar diferentes elementos da célula também serão cruciais a este respeito. Em última análise, cada tumor é provavelmente único, mesmo dentro de um determinado tipo e subtipo. Compreender o conjunto de mudanças a nível individual do paciente irá facilitar a prática da medicina personalizada.Divulgação financeira: os autores não têm interesse financeiro significativo ou outras relações com os fabricantes de quaisquer produtos ou prestadores de qualquer serviço mencionado neste artigo.
1. Raz DJ, He B, Rosell R, Jablons DM. Bronquioloalveolar carcinoma: a review. Cancro Do Pulmão De Clin. 2006;7:313-22.
2. Travis WD, Garg K, Franklin WA, et al. Evoluting concepts in the pathology and computed tomography imaging of lung adenocarcinoma and bronquioloalveolar carcinoma. J Clin Oncol. 2005;23:3279-87.
3. Ebbert JO, Chhatwani L, Aubry MC, et al. Características clínicas do carcinoma bronquioloalveolar com novas definições histológicas e de estadiamento. J Thorac Oncol. 2010;5:1213-20.
4. Morabia A, Wynder EL. Relação do carcinoma bronquioloalveolar com o tabaco. BMJ. 1992;304:541-3.
5. Garfield D. carcinoma bronquioloalveolar e tabagismo. Sou J Clin Pathol. 2010;133:341-2.
6. Sun s, Schiller JH, Gazdar AF. Cancro do pulmão em nunca fumadores, uma doença diferente. Cancro Nat Rev. 2007;7:778-90.
7. West D, Nicholson AG, Colquhoun i, Pollock J. Bronquioloalveolar carcinoma in congenital cystic adenomatoid malformation of lung. Ann Thorac Surg. 2007; 83: 687-9.
8. Prichard MG, Brown PJ, Sterrett GF. Carcinoma bronquioloalveolar que surge em quistos pulmonares de longa data. Torax. 1984;39:545-9.
9. Lantuejoul s, Nicholson AG, Sartori G, et al. Células mucinosas em malformações adenomatóides císticas congénitas pulmonares como precursores de carcinoma bronquioloalveolar mucinoso. Sou O J. Surg Pathol. 2007;31:961-9.
10. Garfield DH, Cadranel J, West HL. Carcinoma bronquioloalveolar: o caso de duas doenças. Cancro Do Pulmão De Clin. 2008;9:24-9.
11. Sica G, Yoshizawa a, Sima CS, et al. Um sistema de classificação de adenocarcinomas pulmonares baseado no padrão histológico é preditivo de recorrência da doença em tumores de fase I. Sou O J. Surg Pathol. 2010;34:1155-62.
12. von Herbay A, Arens N, Friedl W, et al. Carcinoma bronquioloalveolar: um novo cancro na síndrome de Peutz-Jeghers. pulmao. 2005;47:283-8.
13. Brambilla E, Gazdar A. Patogenesis of lung cancer signaling pathways: roadmap for therapies. EUR Respir J. 2009; 33: 1485-97.
14. Chitale D, Gong Y, Taylor BS, et al. Uma análise genômica integrada do câncer de pulmão revela perda de DUSP4 em tumores mutantes EGFR. Oncogene. 2009;28:2773-83.
15. Chung JH, Choe G, Jheon S, et al. Mutação do receptor do factor de crescimento epidérmico e correlação patológica-radiológica entre múltiplos nódulos pulmonares com opacidade de vidro moído diferencia a origem multicêntrica da propagação intrapulmonar. J Thorac Oncol. 2009;4:1490-5.
16. Zhong WZ, Wu YL, Yang XN, et al. Evolução genética do receptor do factor de crescimento epidérmico no adenocarcinoma com um componente carcinoma bronquioloalveolar. Cancro Do Pulmão De Clin. 2010;11:160-8.
17. Aviel-Ronen S, Coe BP, Lau SK, et al. Marcadores genómicos para progressão maligna do adenocarcinoma pulmonar com características bronquioloalveolares. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008; 105: 10155-60.
18. DG cerveja, Kardia SL, Huang CC, et al. Os perfis de expressão genética prevêem a sobrevivência de doentes com adenocarcinoma pulmonar. Nat Med. 2002;8:816-24.
19. Bhattacharjee a, Richards WG, Staunton J, et al. A Classificação dos carcinomas pulmonares humanos por análise de expressão do mRNA revela subclasses adenocarcinoma distintos. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001; 98: 13790-5.
20. Garber ME, Troyanskaya OG, Schluens K, et al. Diversidade de expressão genética no adenocarcinoma do pulmão. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001; 98: 13784-9.
21. Hayes DN, Monti S, Parmigiani G, et al. O perfil da expressão genética revela subtipos reprodutíveis de adenocarcinoma pulmonar humano em múltiplos grupos independentes de doentes. J Clin Oncol. 2006 ;24:5079-90.
22. Motoi N, Szoke J, Riely GJ, et al. Adenocarcinoma do pulmão: modificação do subtipo misto da OMS de 2004 para incluir o subtipo histológico principal sugere correlações entre os subtipos papilar e micropapilar de adenocarcinoma, mutações EGFR e análise da expressão genética. Sou O J. Surg Pathol. 2008;32:810-27.
23. Takeuchi T, Tomida s, Yatabe Y, et al. Perfil de expressão-a classificação definida do adenocarcinoma pulmonar mostra uma relação estreita com as principais alterações genéticas subjacentes e comportamentos clínicos. J Clin Oncol. 2006;24:1679-88.
24. Santos E, Martin-Zanca D, Reddy EP, et al. Activação maligna de um oncogeno K-ras no carcinoma do pulmão, mas não no tecido normal do mesmo doente. Ciência. 1984;223:661-4.
25. Pao W, Miller V, Zakowski M, et al. Mutações de genes receptores do FEG são comuns em cancros pulmonares de “nunca fumantes” e estão associados à sensibilidade de tumores a gefitinib e erlotinib. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004; 101: 13306-11.
26. Ding L, Getz G, Wheeler da, et al. As mutações somáticas afectam as vias chave do adenocarcinoma pulmonar. Natureza. 2008;455:1069-75.
27. Douillard JY, Shepherd FA, Hirsh V, et al. Preditores moleculares do resultado com gefitinib e docetaxel no cancro do pulmão de células não pequenas previamente tratado: dados do ensaio aleatorizado de fase III. J Clin Oncol. 2010;28:744-52.
28. Kim ES, Hirsh V, Mok T, et al. Gefitinib versus docetaxel no cancro do pulmão de células não pequenas previamente tratado( interesse): um ensaio de fase III aleatorizado. Lanceta. 2008;372:1809-18.
29. Lee W, Jiang Z, Liu J, et al. O espectro de mutação revelado por sequências de genoma emparelhadas de um paciente com cancro do pulmão. Natureza. 2010;465:473-7.
30. Weir BA, Woo MS, Getz G, et al. A caracterizar o genoma do cancro no adenocarcinoma do pulmão. Natureza. 2007;450:893-8.
31. Kan Z, Jaiswal BS, Stinson J, et al. Diversos padrões de mutação somática e alterações de vias em cancros humanos. Natureza. 2010;466:869-73.
32. Kim ES HR, Lee JJ, Blumenschein gr Jr., et al. The BATTLE trial( Biomarker-integrated Approaches of Targeted Therapy for Lung Cancer Elimination): personalizing therapy for lung cancer. In: Proceedings of the 101st Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2010 Abr 17-21; Washington, DC. Philadelphia( PA): AACR; 2010. Abstract LB-1.