Faktor XIII brist
Faktor XIII är ett transglutaminasenzym med flera roller som involverar dess förmåga att tvärbinda proteiner i plasma, vaskulär matris, endotelceller, blodplättar och monocyter. Förutom att upprätthålla normal hemostas spelar FXIII en roll vid ateroskleros, sårläkning, inflammation och graviditet (Hsieh och Nugent, 2010).
Faktor XIII cirkulerar i plasma som ett tetramerprotein. Den har två katalytiska a-subenheter och två icke-katalytiska B-subenheter eller bärarsubenheter (Schwartz et al., 1973). Hälften av den totala mängden faktor XIII i helblod ligger inom blodplättarna (McDonagh et al., 1969). Intracellulär faktor XIII-A2 lagras som homodimer. När den släpps kombineras den med Faktor XIII-B2 för att bilda tetramerkomplexet (faktor XIII-A2B2), som stabiliserar den nybildade koageln genom tvärbindande fibrin fibriller såväl som tvärbindande blodplättar till von Willebrand-faktor, faktor V och fibrinogen (Nagy et al., 2009). Faktor XIII-A innehåller aktiveringsstället för enzymet och det syntetiseras av hematopoietiska celler och hepatocyter (Wolpl et al., 1987). Faktor XIII-B förhindrar proteolytisk nedbrytning och inaktivering av Faktor XIII-A2. Faktor XIII-B produceras främst i levern (Wolpl et al., 1987).
Faktor XIII aktiveras genom trombinklyvning av A-subenheterna. Till skillnad från plasmafaktor XIII-aktivering beror trombocytfaktor XIII-aktivering på höga nivåer av intracellulär Ca2 + som orsakar en icke-teolytisk konformationsförändring av Faktor XIII till aktiv form. Aktiverad faktor XIII-A2 tvärbinder sedan fibrin (Pisano et al., 1968).
förutom fibrin tvärbinder faktor XIII många andra molekyler involverade i hemostas och antifibrinolys såsom alfa2-antiplasmin (a2-AP), PAI-2 och TAFI (Lorand, 2001), liksom von Willebrand-faktor, faktor V, vitronektin, vinculin, myosin och aktin (Anwar och Miloszewski, 1999). Plasmafaktor XIII binder till glykoprotein lIb / IlIa på blodplättar och alfa(v)beta3 integrin på endotelceller (Dardik et al., 2002). FXIII spelar också roll i sårläkning genom att binda proteiner fibronektin och kollagen (Ariens et al., 2002). Faktor XIII-A2 produceras också i moderkakan där den spelar en viktig roll vid vidhäftning av placenta (Asahina et al., 2007).
Faktor XIII-brist är en sällsynt autosomal recessiv blödningsstörning med en förekomst av 1 av 1-3 miljoner individer (Ichinose, 2001). De flesta patienter med Faktor XIII-brist har mutationer i Faktor XIII-A-genen (F13A). De flesta mutationerna är missense-mutationer, vilket orsakar oregelbunden vikning och instabilitet hos det förändrade proteinet (Hsieh och Nugent, 2010). Mycket få mutationer har beskrivits i Faktor XIII-B-genen (F13B).
patienter med svår fxiii-brist (<1%) har blödningar i lederna eller mjukvävnaden, spontana intrakraniella blödningar, dålig sårläkning och spontana aborter. Över hälften av patienterna (57%) har subkutan blödning, följt noggrant av försenad navelsträngsblödning (56%) (Ivaskevicius et al., 2007). Förekomsten av intrakraniell blödning har rapporterats vara 25-35%. Postoperativ blödning 24-48 timmar senare ses ofta hos patienter med Faktor XIII-brist på grund av tidig fibrinolys på grund av svag fibrin tvärbindning. Heterozygota patienter med mildare brister med ekchymoser och slemhinneblödning.
homozygot medfödd fxiii-brist kan bero på defekter i antingen F13A (typ 2-defekt) eller F13B (typ 1-defekt). Patienter med typ 2-brist (faktor XIII-A) har en mycket större blödningstendens hos patienter med typ 1-brist (saknad faktor XIII-B). Skillnaden beror på den bevarade intracellulära faktorn XIII-A hos patienter med typ 1.
förvärvad faktor XIII-brist har rapporterats vid flera sjukdomar på grund av minskad syntes eller ökad konsumtion av Faktor XIII. leversjukdom är den främsta orsaken till minskad faktor XIII-produktion, medan inflammatoriska tillstånd såsom inflammatorisk tarmsjukdom eller sepsis kan orsaka ökad lokal proteolytisk nedbrytning av Faktor XIII (Board et al., 1993). Vissa läkemedel (isoniazid, penicillin och fenytoin) har associerats med utveckling av hämmare av Faktor XIII (Tosetto et al., 1993).
eftersom koagulationsbildning är normal hos patienter med Faktor XIII-brist, är standard screeningtester, såsom PT, aPTT, fibrinogennivå, trombocytantal och blödningstid, normala. Diagnos kan göras genom kvalitativ testning för Faktor XIII-funktion med användning av koaguleringslöslighet i 5 M urea och 1% monoklorättiksyra; detta test är emellertid endast känsligt vid extremt låga nivåer (<1-3%) (Anwar och Miloszewski, 1999). Bekräftande kvantitativ testning kan utföras med användning av kommersiellt tillgängliga enzymanalyser eller immunanalys av A-subenheten.
livslång terapi skulle vara nödvändig för att förhindra blödningskomplikationer, missfall och särskilt livshotande intrakraniell blödning. Behandlingen består av ersättningsterapi, som kan uppnås med Faktor XIII-koncentrat (Fibrogammin P eller Corifact; CSL Behring, Marburg, Tyskland), kryoprecipitat eller plasmaprodukter. Den långa halveringstiden för endogen faktor XIII (från 7 till 13 dagar) möjliggör ersättning var 4-6 veckor. Typisk dos är 40 IE kg−1 faktor XIII-koncentrat, en påse kryoprecipitat per 10-20 kg eller plasmaprodukter 10 ml kg-1. Faktor XIII-ersättning är kritisk under dräktighet och plasmanivåer av Faktor XIII-A måste bibehållas över 10% för att förhindra spontan abort (Kadir et al., 2009). Halveringstiden för Faktor XIII-A-koncentrat minskar till så lågt som 1,8 dagar i sen graviditet (32 veckors graviditet) (Kadir et al., 2009). Under förlossningen rekommenderas en boosterdos för att nå plasmafaktor XIII-nivåer på 30% för att undvika blödningskomplikationer (Asahina et al., 2007).
Acquired factor XIII deficiency can be managed with immune modulation therapy – steroids, intravenous immunoglobulin, rituximab, or plasmapheresis.