Mentre il termine “medicina basata sull’evidenza” non è stato coniato fino agli 1990, abbiamo a lungo cercato di migliorare la pratica medica generando prove attraverso prove. Si potrebbe sostenere che le prove mediche registrate iniziarono fin dal Libro di Daniele, con la frequenza e il rigore delle prove che aumentarono significativamente attraverso il periodo rinascimentale e nell’era moderna.1
Naturalmente, un elemento chiave per migliorare la pratica medica basata sull’evidenza è il miglioramento delle prove disponibili. A tal fine, il gold standard è stato a lungo il Randomized Controlled Trial (RCT). Gli RCT eccellono nel rigore con cui possono esaminare una situazione specifica in condizioni idealizzate o popolazioni omogenee; tuttavia, spesso non riescono a stabilire pratiche traducibili nella popolazione generale dei pazienti o riflettono la pratica clinica reale.
Un tragico esempio di ciò è nell’uso delle statine. Negli studi clinici sulle statine per la gestione del colesterolo, gli eventi avversi si sono verificati in meno del 5% dei pazienti. Questo tasso salta fino al 20% nella popolazione generale.2 Questa discrepanza è probabilmente causata dall’esclusione di soggetti più anziani dalle sperimentazioni e dall’iscrizione sproporzionata di soggetti di sesso femminile.3
Questa mancanza di generalizzabilità degli RCT ha portato ad aumentare le richieste di ulteriori studi utilizzando un design pragmatico in tutti i campi medici.3-5 Questo post esaminerà dove gli studi pragmatici sono congruenti con lo sviluppo di una forte base di prove per la pratica medica. Sentiti libero di condividere la tua esperienza con le prove, buone o cattive, pubblicando un commento qui sotto.
Studi esplicativi vs pragmatici
I termini “esplicativo” e “pragmatico” sono stati usati per differenziare gli studi dagli anni ‘ 60.6 Gli studi esplicativi si concentrano sulla valutazione dell’efficacia di un intervento in un ambiente molto controllato e ben definito. Le domande che rispondono meglio da una prova esplicativa sono se e come in condizioni ideali un intervento funziona. Al suo estremo, uno studio esplicativo escluderà tutte le possibili fonti di fattori confondenti noti per raggiungere la massima omogeneità nei pazienti e nell’ambiente. Ciò si traduce in studi con un alto grado di validità interna, cioè in studi che rispondono con grande certezza alla domanda posta per l’ambiente e il gruppo di pazienti descritto.5
Al contrario, uno studio pragmatico verifica principalmente l’efficacia di un intervento nella pratica clinica di routine. La natura meno controllata di un processo pragmatico significa che è difficile, o addirittura impossibile, essere certi del funzionamento dell’intervento. In questo caso, la domanda invece di essere risposto è quanto bene un intervento funziona nella vita reale. Al suo estremo, uno studio pragmatico include tutti i fattori che possono verificarsi nella pratica clinica reale. Uno studio pragmatico è progettato per la massima eterogeneità per massimizzare la validità esterna, cioè uno studio pragmatico massimizza il grado in cui i risultati dello studio sono applicabili all’intero spettro di pazienti e ambienti.5
L’uso di questi due termini può dare la falsa impressione che esista una rigida dicotomia all’interno del progetto di prova. In effetti, c’è un continuum che scorre tra prove esplicative e pragmatiche. Discutere tutti i possibili tipi di studio è al di fuori dello scopo di questo post, ma Portela et al hanno completato una panoramica approfondita sull’argomento.7 Invece, il resto di questo post discuterà due dei tipi più robusti di progetti di prova pragmatici disponibili.
Studi controllati randomizzati pragmatici
Lo studio controllato randomizzato pragmatico è una torsione su uno studio controllato randomizzato rigido che consente una maggiore flessibilità nel piano di trattamento e molti meno criteri di esclusione per i gruppi di pazienti. Lo studio INFORM ha fornito un caso di studio perfetto su dove uno studio pragmatico può rientrare nello spettro della generazione di prove.
Lo studio INFORM ha cercato di rispondere alla domanda: c’è una differenza nella mortalità tra i pazienti che ricevono la più vecchia rispetto alle trasfusioni di globuli rossi più fresche?8 Lo studio è stato etichettato come uno studio controllato randomizzato pragmatico, ha incorporato due coorti randomizzate simultanee, ma, soprattutto, non ha prescritto condizioni specifiche del paziente oltre a ricevere globuli rossi né ha impostato intervalli di tempo di conservazione specifici globuli rossi per le coorti. Mentre questi due parametri hanno ridotto il livello di controllo nello studio, hanno notevolmente aumentato l’applicabilità dei risultati alla pratica clinica. Se fosse stata trovata una differenza significativa tra la coorte che riceveva la trasfusione più fresca possibile e le trasfusioni più antiche nell’inventario, si sarebbe verificata una seria considerazione sull’adeguamento della pratica trasfusionale.
Nella discussione dell’analisi secondaria dello studio INFORM, gli autori evidenziano che il modo più rigoroso di confrontare specificamente le trasfusioni di globuli rossi conservate per più di 35 giorni rispetto alle trasfusioni conservate per 7 o meno giorni sarebbe quello di trasfondere specificamente tali globuli rossi in due coorti allocate in modo casuale. Tuttavia, un tale processo non è solo logisticamente difficile da condurre, ma anche eticamente discutibile in quanto tale pratica porterebbe ad un aumento significativo del sangue obsoleto. Pertanto, un design pragmatico era l’unico modo per generare una grande dimensione del campione e rispondere sufficientemente alla domanda in questione.
Studi Quasi-Sperimentali pragmatici
Uno studio Quasi-sperimentale indaga un intervento misurando la variabile di interesse prima di un intervento (periodo di controllo) e dopo un intervento (periodo di intervento) all’interno dello stesso sito di studio. Questi studi possono spesso rimuovere alcuni degli ostacoli logistici ed etici di uno studio randomizzato pur fornendo intuizioni molto preziose. L’unico potenziale svantaggio di questo tipo di studio è il rischio di una tendenza temporale nella variabile di interesse.7
Tuttavia, questa limitazione può essere ampiamente attenuata effettuando un’indagine dettagliata e un confronto delle condizioni del paziente e delle pratiche mediche del periodo di controllo e del periodo di intervento o implementando un design di serie temporali off-on-off. Uno di questi studi sulla gestione dell’inventario basata sullo stato di attivazione piastrinica è stato condotto da Cedars-Sinai e presentato quest’anno ad AABB.9
Gli studi pragmatici sono applicati all’intera popolazione di pazienti colpiti dalla modifica proposta nella pratica. Ciò significa che studi pragmatici possono mostrare le implicazioni reali dell’intervento in questione. L’uso di una popolazione di pazienti completa mitiga i rischi di escludere i pazienti che reagiscono a un intervento in un modo fondamentalmente diverso come è stato visto negli studi sulle statine. Nel caso di studio dei risultati delle trasfusioni piastriniche, l’utilizzo di una popolazione di pazienti completa garantisce che i rari pazienti che hanno un aumentato rischio di diventare refrattari non siano sistematicamente esclusi.
Discussione
Sia gli studi RCT rigidi che quelli pragmatici hanno un ruolo importante da svolgere nel generare i dati necessari per informare la pratica medica basata sull’evidenza. Gli RCT sono tenuti ad accertare i meccanismi specifici con cui un nuovo intervento funziona e possono fornire una visione chiara dell’efficacia di un intervento in condizioni ideali, mentre sono necessarie prove pragmatiche per essere sicuri che un intervento sarà ampiamente applicabile nella pratica reale. Come lo studio INFORM ci ha mostrato, è possibile ottenere un valore e una comprensione immensi nonostante non si sia impostato il processo più robusto e rigoroso possibile. Quando si progettano studi, è importante ricordare che questo paradigma non è una rigida dicotomia, ma piuttosto uno spettro continuo di diversi livelli di validità interna ed esterna. Comprendere la gamma di possibilità e prendere in considerazione entrambi i tipi di studi ci aiuterà a prendere decisioni più informate.
- Claridge JA, Fabian TC. Storia e sviluppo della medicina basata sull’evidenza. Mondo J Surg 2005;29:547-53.
- Fernandez G, Spatz ES, Jablecki C, Phillips PS. Miopatia statinica: un dilemma comune che non si riflette negli studi clinici. Cleve Clin J Med 2011; 78:393-403.
- Maningat P, Breslow JL. Necessari: studi clinici pragmatici per pazienti intolleranti alle statine. N Engl J Med 2011;365: 2250-1.
- Axelrod DA, Hayward R. Nonrandomized Interventional Study Designs (Quasi-Experimental Designs). In: D. F. P, J. T. W, eds. Metodi di ricerca clinica per chirurghi: Humana Press; 2006.
- Patsopoulos NA. Una visione pragmatica sulle prove pragmatiche. Dialoghi Clin Neurosci 2011;13: 217-24.
- Schwartz D, Lellouch J. Atteggiamenti esplicativi e pragmatici negli studi terapeutici. J Chronic Dis 1967; 20: 637-48.
- Portela MC, Pronovost PJ, Woodcock T, Carter P, Dixon-Woods M. Come studiare gli interventi di miglioramento: una breve panoramica dei possibili tipi di studio. BMJ Qual Saf 2015;24:325-36.
- Heddle NM, Cook RJ, Arnold DM, et al. Effetto della conservazione del sangue a breve termine rispetto a quella a lungo termine sulla mortalità dopo trasfusione. N Engl J Med 2016;375: 1937-45.
- Un supplemento alle presentazioni astratte TRASFUSIONALI dall’AABB Annual Meeting Boston, MA, ottobre 13-16, 2018. Trasfusione 2018; 58 Suppl 2: 6A-254A.