patogenesen av grupp 3 lunghypertension är multifaktoriell; emellertid spelar pulmonell hypoxisk vasokonstriktion en nyckelroll i alla Grupp 3-tillstånd. Kroppens naturliga svar på hypoxi är att orsaka pulmonell vasokonstriktion och systemisk vasodilation. Pulmonell hypoxisk vasokonstriktion är en fysiologisk process som syftar till att optimera ventilations-perfusionsmatchning under tider med relativ hypoxi genom att förtränga intrapulmonala artärer i dåligt ventilerade segment av lungan för att avleda blod till välventilerade lungområden. Den syreavkännande organellen som medierar pulmonell hypoxisk vasokonstriktion antas vara belägen i mitokondrier. Som svar på alveolär hypoxi förändrar mitokondrierna i lungartärens glatta muskelceller reaktiva syrearter och redoxpar, som hämmar kaliumkanaler, depolariserar cellen, aktiverar spänningsstyrda kalciumkanaler och ökar kalciumkoncentrationen i cellen för att orsaka vasokonstriktion. Detta fysiologiska svar på hypoxi är avgörande för att upprätthålla ett adekvat partialtryck av syre (PO2) under tider med fokal atelektas, lunginflammation och anestesi med en lunga genom att minska perfusion av det hypoxiska segmentet i lungan. När hypoxi har lösts (dvs. upplösning av lunginflammation eller slutförande av enlungventilation), vänder förträngningen av intrapulmonala artärer snabbt utan att öka lungartärtrycket. Ihållande hypoxi aktiverar emellertid intracellulära mediatorer som förstärker vasokonstriktion, såsom rho-Kinas och hypoxiinducerbar faktor 1 kg (HIF-1 kg), vilket leder till pulmonell vaskulär ombyggnad och ökad pulmonell vaskulär resistens, vilket i slutändan kan resultera i lunghypertension.
betydelsen av hypoxisk pulmonell vasokonstriktion illustreras väl i en genetisk störning som kallas Chuvash sjukdom. Detta tillstånd orsakas av en missense-mutation i von Hippel-Lindau-genen som leder till förbättrad hypoxisk pulmonell vasokonstriktion, vilket effektivt orsakar individer med Chuvash-sjukdom att fungera som om de kroniskt utsattes för hypoxi trots att de var i en miljö med normal syresättning. Resultatet av kronisk uppreglering av hypoxisk pulmonell vasokonstriktion är polycytemi och lunghypertension.
långvarig exponering för hög höjd
kronisk uppreglering av hypoxisk pulmonell vasokonstriktion är också den primära mekanismen för pulmonell hypertoni på grund av långvarig exponering för hög höjd. Detta exemplifieras bäst av Jak, infödd i Himalaya-regionen i Centralasien, jämfört med tamdjur som är infödda i låglandet, när de utsätts för långvarig hög höjd (>2500 m). Yaks har anpassat sig till livet i hög höjd genom att avtrubba pulmonell vasokonstriktion som svar på kronisk hypoxi, vilket gör det möjligt för dem att upprätthålla lågt lungartärtryck. Till skillnad från jak, när tamdjur som är infödda i låglandet utsätts för långvarig hög höjd, uppvisar de betydande hypoxisk pulmonell vasokonstriktion vilket resulterar i lungvaskulär ombyggnad, lunghypertension, perifert ödem (nacksvullnad), högersidigt hjärtsvikt och så småningom död; ett fenomen som kallas brisket sjukdom. Det antas att den tid som används för att anpassa sig till livet vid hög höjd är omvänt proportionell mot storleken på hypoxisk pulmonell vasokonstriktion och hypoxisk lunghypertension. Detta exemplifieras av inhemska tibetaner som bor på höjder över 4000 m i 25 000 år och visar minimal hypoxisk lunghypertension eller polycytemi. Quechua-indianerna har emellertid en hög förekomst av hypoxisk lunghypertension, trots att de bodde på 3500 m i Andinska höglandet under de senaste 13 000 åren. Det antas att variationer i uttrycket och funktionen hos komponenter i den syreavkännande vägen är ansvarig för resistens mot kronisk hypoxi, vilket ger minimal hypoxisk lunghypertension och polycytemi i populationer som har anpassat sig till livet i hög höjd.
kol och ILD
en kombination av långvarig hypoxisk pulmonell vasokonstriktion, mekanisk stress, inflammation på grund av upprepad sträckning av hyperinflaterade lungor, pulmonell vaskulär endoteldysfunktion och de toxiska effekterna av cigarettrök tros spela en roll i utvecklingen av pulmonell hypertoni hos patienter med KOL. Kronisk skada på det alveolära kapillärmembranet som resulterar i hypoxi och frisättning av mediatorer som främjar uppkomsten av lungfibros och vaskulär ombyggnad vilket resulterar i oförmåga att återupprätta normal lungarkitektur tros bidra till utvecklingen av lunghypertension i samband med ILD. Inflammation som härrör från cigarettrökning och gastroesofageal refluxsjukdom kan också främja utvecklingen av lunghypertension hos patienter med ILD.
sömnrelaterade andningsstörningar
sömnrelaterade andningsstörningar är ett spektrum av tillstånd som inkluderar vanligt snarkning, ökat övre luftvägsresistenssyndrom, hypoventilationssyndrom (t.ex. fetma-hypoventilationssyndrom, neuromuskulär sjukdom, kyphoscoliosis), obstruktiv sömnapnea och central sömnapnea. Pulmonell hypertoni på grund av sömnrelaterade andningsstörningar är en multifaktoriell process inklusive hypoxisk pulmonell vasokonstriktion, mekaniska förändringar till följd av hyperinflaterade lungor, kapillärförlust, inflammation och endoteldysfunktion som ses i andra grupp 3-tillstånd. Lunghypertension på grund av sömnrelaterad andning är unikt och starkt korrelerad med svårighetsgraden och varaktigheten av hypoxemiska episoder i sömnapnea, vilket resulterar i repetitiva ökningar av lungartärtryck. De återkommande och ihållande tryck-och volymstammarna på höger hjärta ökar väggspänningen i höger kammare, vilket leder till myokardiell hypertrofi. Så småningom blir den högra ventrikeln oförmögen att upprätthålla adekvat blodflöde, förebådar uppkomsten av andnöd vid ansträngning, vilket i slutändan kan leda till fullständig högersidig hjärtsvikt och död hos dessa patienter.