efter att ha börjat med Paracelsus observation att ”endast dosen bestämmer att en sak inte är ett gift”, följt av diskussioner om kemisk affinitet och lagen om Massaktion, kommer jag nu till dosresponskurvor.
termen ”dos-responskurva” används ofta omväxlande med den relaterade termen ”koncentration-effektkurva”. Den förstnämnda bör ordentligt reserveras för en representation av förhållandet mellan den administrerade dosen av ett läkemedel och dess observerade effekt hos ett helt djur eller människa. Eftersom steady-state-dosen av ett läkemedel förväntas ha en konstant relation till steady-state-koncentrationen på verkningsstället där den uppmätta effekten uppträder, anses in vivo-förhållandet mellan DOS och effekt (dos-responskurvan) i allmänhet vara ett surrogat för förhållandet mellan koncentrationen av läkemedel på dess verkningsställe och dess effekt (koncentrationseffektkurvan). Koncentrationseffektkurvor kan genereras genom in vitro-eller ex vivo-mätningar men kan vanligtvis inte mätas i det intakta djuret, eftersom koncentrationen på verkningsstället, med sällsynta undantag, vanligtvis inte är känd. En koncentrationseffektkurva kan emellertid genereras när plasmakoncentrationen av läkemedlet används som ett surrogat för koncentrationen på verkningsstället. Konventionellt plottas kurvorna med hjälp av en logaritmisk skala för koncentrationen eller dosen—så kallade logdosresponskurvor.
dosrelaterade och koncentrationsrelaterade svarsdata började dyka upp i slutet av 18th century, även om de ofta publicerades i tabeller, utan några medföljande diagram och i allmänhet utan matematisk analys. Dessutom, när de plottades, användes vanligtvis en linjär dosskala. Det tidigaste exemplet som jag är medveten om där svaret plottades mot logaritmen av koncentrationen publicerades 1926, när Alfred Joseph Clark (1885-1941), då Professor i farmakologi vid University College, London och på väg att bli Professor i Materia Medica vid Edinburgh University, visade verkan av acetylkolin på groda hjärta och rectus abdominis muskel (Figur 1). I sin lärobok från 1933, verkningssätt för läkemedel på celler och på andra håll, beskrev Clark många sådana effekter med termen ”koncentrationsverkningskurvor”, som andra hade gjort tidigare.
den tidigaste förekomsten av” dos-responskurva ”som ges i Oxford English Dictionary är från 1940, även om ordboken också listar ett 1932-exempel på” dosering/responsrelation ” från Quarterly Journal of Pharmacy and Pharmacology. Det finns emellertid en tidigare förekomst av” dos/response curve”, i ett papper i Proceedings of the Royal Society of London. Serie B, biologisk vetenskap, om effekterna av ett extrakt av bovin hypofys på kaninsköldkörtlar, från 1 maj 1936 (Figur 2).
termen ”dos-responskurva” används mycket oftare än termen ”koncentrationseffektkurva”, vilket framgår av en analys av frekvenserna med vilka termerna visas i publicerade artiklar indexerade i PubMed (Figur 3, mittpanel). Mönstret är ovanligt. Även om koncentrationseffekt och dos-responskurvor hade erkänts under många år publicerades få artiklar (åtminstone i tidskrifter indexerade i PubMed) fram till 1975, då det plötsligt ökade, med en topp omkring 1990, följt av en nedgång och sedan en platå. Detta står i kontrast till den vanliga typen av mönster man förväntar sig när man söker efter specifika vetenskapliga termer—en monotonisk ökning. Se till exempel min diskussion om biomarkörer.
Hur kan vi förklara de fallande siffrorna efter 1990? Publiceringsbias kan ha spelat en roll, eftersom läkemedelsföretag kommer att ha fortsatt att generera dosresponskurvor för nya läkemedel utan att publicera dem. Den övre panelen i Figur 3 föreslår dock en annan åtminstone delvis förklaring. Det visar antalet papper indexerade i PubMed som har inkluderat någon term relaterad till dosrespons, såsom ”dosrespons”. Eftersom den årliga frekvensen av sådana termer fortsätter att öka efter 1990 och till och med ökar snabbare efter omkring 2000, tyder detta på att tanken på dosrespons har fortsatt att få uppmärksamhet, även om kurvorna själva kan plottas mindre ofta. Detta föreslår i sin tur en slags Greshams lag om vetenskaplig terminologi—dålig terminologi som driver ut bra. Kanske finns det andra exempel.
Jeffrey Aronson är en klinisk farmakolog, som arbetar i centrum för evidensbaserad medicin i Oxfords Nuffield Department of Primary Care Health Sciences. Han är också president emeritus för British Pharmacological Society.
konkurrerande intressen: ingen deklarerad.