prostaglandinen vertonen een breed scala aan biologische effecten, en hun werking behoort tot de meest uiteenlopende van alle in de natuur voorkomende verbindingen. Ondanks deze observatie vertoont deze groep lipiden een uitgesproken structuur-activiteit specificiteit, die voornamelijk wordt bepaald door cyclopentanonring substituties en de mate van onverzadiging van de prostanoic zure zijketens. De cellulaire respons op prostaglandinen wordt gemedieerd door hun interactie met plasmamembraan-receptoren.
PG-receptoren werden aanvankelijk ingedeeld op basis van de functionele activiteiten van natuurlijke en synthetische agonisten, en antagonisten werden ingedeeld in de volgende categorieën: DP, EP, FP, IP en TP. De eerste letter duidt het prostaglandinetype aan, en de letter P staat voor “prostanoid.”30 later, studies door bindingsanalyse en moleculaire klonen bevestigden de aanwezigheid van verschillende receptortypes evenals drie of vier subtypes van EP (EP1-4). De plasmamembraan prostaglandinereceptoren behoren tot de superfamilie van G-eiwit-gekoppelde receptoren die door zeven transmembrane-sprekende gebieden worden gekenmerkt.31 intracellulaire tweede boodschappers van prostaglandinereceptoren omvatten cAMP, eiwitkinase C, en calcium.30,31 de verschillende receptoren vertonen opmerkelijke specificiteit voor de eicosanoïde, met minstens een 100-voudige voorkeur voor het ligand. Bij hoge concentraties interageren PGE2 en PGF2a met de DP-receptor; evenzo zal PGF2a de EP-receptor activeren, terwijl PGD2 en PGE2 bij hoge concentraties interageren met de FP-receptor. De meeste weefsels bevatten een mengsel van receptoren, wat de basis lijkt te zijn voor de vaak tegengestelde effecten van een bepaalde prostaglandine bij verschillende doses.
rol van prostaglandinen in de Gonadotrofinesecretie
recente gegevens die een fysiologische rol van prostaglandinen in de regulering van de gonadotrofinesecretie (GnRH) impliceren, zijn gepubliceerd.Een aantal rapporten suggereren nu dat prostaglandinen, in het bijzonder PGE2, stimulerende invloeden uitoefenen op de afgifte van gonadotropine, een effect dat lijkt te worden gemedieerd door een actie op het niveau van de hypothalamus. PGE2 is getoond om de versie van GnRH van de hypothalamus te bevorderen, en de voorbehandeling van dieren met antisera om endogene GnRH te neutraliseren verhindert de PGE2-veroorzaakte versie van LH.Bovendien lijken PGE1 en PGE2 de meest krachtige stimulatoren van de afgifte van groeihormoon uit gekweekte adenohypofysaire cellen.PGB, PGA1, PGA2, PGB2, PGF1 en PGF2 zijn ook actieve stimulatoren, maar hun effecten worden niet waargenomen bij fysiologische doses. Over het algemeen lijken prostaglandinen de secretie van gonadotropine niet te stimuleren door een directe werking op de hypofyse.
verder bewijs dat suggereert dat prostaglandinen de gonadotrofinesecretie kunnen beïnvloeden (door direct in te werken op de hypothalamus) wordt geleverd uit studies met prostaglandinesynthetaseremmers, zoals indomethacine, die blijkbaar de gonadotrofinesecretie verminderen.36 dat prostaglandinen werken door middel van hypothalamus-bevrijdende factoren blijkt uit twee observaties:
- voorbehandeling van vrouwelijke en mannelijke ratten met antiserum tegen LH-releasing hormone (LHRH) verminderde het vermogen van PGE2 (100 mg per rat) om de LH-secretie te verhogen.36
- directe toediening van PGE2 in het ventrikel van de hersenen van de rat bootste het intraveneuze effect van prostaglandinen op de stimulatie van gonadotrofinesecretie na.36
aanvullende bevindingen bieden dwingende ondersteuning voor het concept dat PGE2 werkt op het niveau van de mediane eminentie om release van LHRH uit te lokken. Deze stelling wordt verder bevestigd door de bevinding dat mediaan eminentieweefsel grotere hoeveelheden endogene prostaglandinen bevat dan basale hypothalamische gebieden. Gegevens verkregen uit in vitro incubaties van mediane eminentie fragmenten verkregen van mannelijke ratten hebben aangetoond dat noradrenaline en dopamine de gelijktijdige afgifte van LHRH en PGF2a stimuleren. Dit effect wordt geblokkeerd door indomethacine, wat suggereert dat intraneuronaal geproduceerde prostaglandinen de mediatoren zijn van catecholamine-gestimuleerde LHRH-afgifte. Deze interessante bevindingen worden nader besproken in een review door Ojeda en medewerkers.36
ovulatie en prostaglandinen
na de ontdekking dat indomethacine en aspirine (remmers van de prostaglandinesynthese) de ovulatie konden blokkeren,werd gesuggereerd dat prostaglandinen betrokken waren bij het proces van ovariële folliculaire ruptuur. Deze stelling werd verder versterkt door de bevinding dat intraovarian injectie van PGF2a antiserum ook de ovulatie remde.38 er is nu een aanzienlijke hoeveelheid bewijs dat erop wijst dat folliculaire prostaglandinevorming tijdens de ovulatie wordt versterkt en dat deze verhoging afhankelijk is van gonadotrofines.
de piek in de midcycle van gonadotrofines stimuleert de folliculaire eicosanoïde biosynthese door middel van een cAMP-gemedieerd proces dat afhankelijk is van genactivering, maar onafhankelijk is van steroidogenese. LH lijkt de dominante fysiologische hypofyse gonadotropine verantwoordelijk voor de inductie van de ovulatie, en het lijkt waarschijnlijk dat de effecten van LH op folliculaire breuk kan worden gemedieerd door leukocyten die proteolytische enzymen, zuurstofradicalen en prostaglandinen afscheiden. Indomethacine, bijvoorbeeld, zal ovulatie normaal geïnduceerd door grote doses humaan choriongonadotrofine in vivo blokkeren. Prostaglandinen kunnen de stimulerende effecten van LH op “ovulatoire enzymen”, zoals protease of collagenase, bemiddelen.Er bestaat ook de mogelijkheid dat prostaglandinen een contractiele reactie in de follikelwand kunnen veroorzaken,41 waarvan nu bekend is dat ze contractiele elementen bevatten, zoals myosine en actine. Plasminogeenactivator of een andere protease lijkt intrinsiek betrokken te zijn bij follikelruptuur 42 en het is duidelijk dat secretie van dit eiwit geassocieerd is met de LH-geïnduceerde stijging van de folliculaire prostaglandinebiosynthese,hoewel erop is gewezen dat deze twee voorvallen mogelijk niet onderling afhankelijk zijn. Een mogelijk mechanisme van prostaglandine werking bij folliculaire ruptuur wordt getoond in Figuur 6.
Fig. 6. Mogelijk mechanisme van prostaglandine werking bij folliculaire ruptuur.(Behrman HR: prostaglandinen in hypothalamo-hypofyse en ovariale functie. Ann Rev Physiol 41:685, 1979)
rol van prostaglandinen in de luteale functie: Luteolyse en menstruatie
het mechanisme waarmee het menselijk corpus luteum 10 tot 12 dagen na de vorming ervan afneemt, is een mysterie. Sinds de vroege bevinding dat PGF2a luteolytisch was bij de rat en vele andere subprimatensoorten,43 is een belangrijke onderzoeksinspanning gedaan om de mogelijkheid van menstruele Regulatie met PGF2a te onderzoeken.PGF2a induceert functionele regressie van het corpus luteum door een receptorgemedieerd proces, aanvankelijk onafhankelijk van veranderingen in de ovariële of luteale bloedstroom.Binnen enkele minuten maakt PGF2a ascorbinezuur af, ontkoppelt 44 de bezette LH-receptor van adenylaatcyclase en vermindert het transport van gonadotropine van haarvaten naar de luteale cel.
een overzicht van de relevante literatuur laat veel tegenstrijdige rapporten zien over de effecten van PGF2a bij mensen. In sommige studies zijn voorbijgaande dalingen van de circulerende progesteronspiegels door PGF2a geregistreerd, 45 hoewel in andere studies een dergelijk effect bij normaal ovulerende vrouwen niet is aangetoond.Gezien het bestaan van vermeende PGF2a-receptoren in het humane corpus luteum 48 werd beredeneerd dat het niet bereiken van luteolyse met intraveneuze infusies van PGF2a mogelijk te wijten was aan het snelle pulmonale metabolisme. Latere studies waarbij PGF2a rechtstreeks in het menselijk corpus luteum werd geïnjecteerd, leidden tot terugtrekking van progesteron, waarvan het nadir samenviel met het begin van de vroege menses.Deze bevindingen suggereren dat endogene ovariale prostaglandinen (of een ander luteolytisch middel) nodig kunnen zijn voor luteale regressie. Dit lijkt haalbaar met het oog op de observatie dat de menselijke luteale functie onafhankelijk lijkt te zijn van de controle van de baarmoeder, aangezien noch hysterectomy50, noch aangeboren afwezigheid van de baarmoeder, vagina of eileiders de ovariale cycliciteit beïnvloedt.Humaan luteaal weefsel is zeker in staat prostaglandinen te produceren, zoals blijkt uit in vitro experimenten52; pogingen om verhoogde PGF2a-spiegels in de eierstok te correleren met luteale regressie in de late luteale fase zijn echter niet succesvol geweest.Het lijkt erop dat de enige keer dat ovariale PGF2a productie wordt verbeterd in de menselijke menstruele cyclus is kort na de ovulatie.Het is echter ook duidelijk dat de concentraties van PGF2a altijd hoger zijn in ovariaal stromaal weefsel door vroege, midden-en late luteale fasen.
in tegenstelling tot de in vivo effecten van PGF2a, hebben in vitro studies zowel voorbijgaande als aanhoudende luteolytische effecten in humaan luteaal Weefsel aangetoond.55,56,57 de algemene consensus is dat een vroege gebeurtenis in PGF2a-geïnduceerde luteolyse de intrekking is van gonadotropinegevoelige kampproductie die is afgeleid van studies in het corpus luteum van de rat.Deze intrekking is waarschijnlijk het gevolg van een directe remming van adenylcyclase door een toename van intracellulair Ca2+.Recent onderzoek op het gebied van neurowetenschappen wijst erop dat prostaglandinen de afgifte van intracellulair Ca2+ stimuleren door de hydrolyse van fosfoinositol tot diacylglycerol en inositoltrifosfaat te verhogen.In overeenstemming met de bevindingen bij proefdieren werd aangetoond dat regressie van het humane corpus luteum ook gepaard gaat met een verlies van LH-receptoren.62
het is bekend dat het nieuw gevormde corpus luteum van vele soorten ongevoelig is voor de lytische werking van PGF2a63; deze waarneming lijkt zich ook uit te strekken tot het menselijke corpus luteum.Henderson en McNatty65 suggereerden dat PGF2a-receptoren in het nieuw gevormde corpus luteum op de een of andere manier kunnen worden gemaskeerd door bezette LH-receptoren, en dat de geleidelijke dissociatie van LH van zijn receptor de gevoeligheid van het corpus luteum voor PGF2a kan verhogen. Een alternatieve hypothese werd aangeboden door andere onderzoekers,65 die suggereren dat de gevoeligheid van het menselijke corpus luteum voor PGF2a afhankelijk kan zijn van ovariële noradrenalinespiegels, die tijdens de luteale fase toenemen. Deze toename van catecholamines lijkt het antigonadotrope effect van PGF2a op het menselijk corpus luteum mogelijk te maken.66
prostaglandinen in de Uterus
in tegenstelling tot het myometrium, dat voornamelijk PGI2 produceert, produceert het niet-zwangere endometrium voornamelijk PGF2a en PGE2. De synthese van prostaglandinen is groter in het klierepitheel dan in het stroma van het endometrium, en tijdens de secretoire fase dan tijdens de proliferatieve fase van de cyclus.Zowel PGF2a als PGE2, door hun interactie met specifieke receptoren, is bekend dat ze de myometriumcontractiliteit stimuleren, wat leidt tot een toename van intracellulair Ca2+. Een dergelijk mechanisme van prostaglandine-geïnduceerde uteriene hypercontractiliteit is betrokken bij de pathogenese van primaire dysmenorroe. Verhoogde PGF2a-en PGE2-spiegels zijn geïdentificeerd in het endometrium en de menstruatievloeistof van vrouwen met dysmenorroe, en het is aangetoond dat antiprostaglandinemiddelen resulteren in een duidelijke vermindering van de pijn bij deze patiënten.
verschillende prostaglandinen worden ook geproduceerd in de baarmoederhals, en receptorplaatsen voor zowel PGE als PGF zijn aanwezig in de baarmoederhals.De verhoogde productie van prostaglandinen, of de lokale toediening ervan, wordt geassocieerd met cervicale rijping bij zwangere vrouwen.
prostaglandinen en de bevalling
een aantal waarnemingen impliceren indirect de betrokkenheid van prostaglandinen bij de bevalling. Het is bijvoorbeeld bekend dat de toediening van indomethacine of andere niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, zoals aspirine, de zwangerschap verlengt.Bovendien zijn prostaglandinen, in het bijzonder PGF2a, bekend als krachtige stimulatoren van uteriene contractiliteit en induceren cyclische contracties van de zwaartekracht baarmoeder. Verhoogde prostaglandineconcentraties worden geassocieerd met het begin van spontane bevalling bij mensen. Bovendien wordt de periode voorafgaand aan het begin van de contracties gekarakteriseerd door plasma PGF2a-spiegels die gelijkwaardig zijn aan die van niet-zwangere vrouwen. Immunisatie tegen PGF2a vertraagt ook het begin van de bevalling.70 prostaglandinen worden nu gebruikt om vroege arbeid en abortus te induceren; prostaglandine is inderdaad de drug van keuze voor het bereiken van midtrimester abortussen.69,71
uit uitgebreide studies bij schapen blijkt dat prostaglandinen die lokaal in de baarmoeder worden gesynthetiseerd, de weeën in gang zetten door rechtstreeks in te werken op het myometrium om de samentrekkingen van de baarmoeder te bevorderen. Een afname van lokaal, placentale progesteron, gecombineerd met een toename van oestrogeen, resulteert in de afgifte van Ca2+ uit lysosomen die fragiel zijn geworden. Deze Ca2 + versie stimuleert de prostaglandinesynthese door de fosfolipase activiteit te verhogen. Oxytocin schijnt te vergemakkelijken, eerder dan in werking te stellen, de oestrogeen en progesterone gevolgen.72 foetale membranen, decidua vera en myometrium kunnen allemaal deelnemen aan de vorming van prostaglandinen.73,74
een recent voorstel is dat de productie van prostaglandine door intra-uteriene weefsels tonisch wordt geremd tijdens de zwangerschap bij de mens, en dat deze remming geleidelijk wordt verwijderd naarmate de term dichterbij komt. Hoewel de mechanismen die de tonische remming van de prostaglandinesynthese beïnvloeden niet zijn vastgesteld, zijn verschillende antifosfolipasepeptiden gevonden in menselijke placenta,amnion, 75 en chorion.Een andere mogelijkheid is dat de prostaglandinesynthese parallel met de verwijdering van de syntheseremmingremming wordt gestimuleerd. Mogelijke signalen voor verhoogde synthese van prostaglandinen zijn verschillende groeifactoren en bloedplaatjes-activerende factor. Foetale long-en nierweefsels scheiden bloedplaatjes-activerende factor af, die de prostaglandineproductie door menselijk amnion kan stimuleren.
prostaglandinen en de Ductus Arteriosus
het behoud van de doorgankelijkheid (ontspanning van vasodilatatie) van de ductus arteriosus is cruciaal voor het beheersen van de oxygenatie van weefsels bij de foetus. Na de geboorte wordt de ductus arteriosus gewoonlijk vernauwd of verliest zijn doorgankelijkheid. Het mechanisme waardoor deze sluiting optreedt is onduidelijk, hoewel de bloedzuurstofspanning een belangrijke factor wordt geacht (Fig. 7). De primaire functie van de ductus arteriosus in de foetus is het handhaven van een zekere mate van links-naar-rechts arterieel bloed rangeren, waardoor het regelen van de hoeveelheid veneuze terugkeer naar de longen. Sluiting van de ductus op termijn is een belangrijk fysiologisch proces dat, indien onvolledig, leidt tot ademnood en cyanose/hypoxie—syndromen die verantwoordelijk zijn voor de hoge morbiditeit en mortaliteit bij veel prematuren die lijden aan patent ductus arteriosus. Om deze reden is er een grote interesse in het(de) mechanisme (n) om de ductus arteriosus-functie te controleren. Dit belang is met name acuut op het gebied van prostaglandine-onderzoek, waarbij er nu een aanzienlijke hoeveelheid bewijs is dat prostaglandinen betrokken zijn bij de beheersing van de ductus arteriosus-doorgankelijkheid op termijn.
Fig. 7. Schema voor prostaglandine modulatie van de doorgankelijkheid van ductus arteriosus bij foetus en pasgeborene als functie van zuurstofspanning.
dit bewijs is gebaseerd op de volgende reeks waarnemingen:
de ductus arteriosus bij de foetus met cardiopulmonale verslechtering en hyaliene membraanziekte kan worden gesloten door toediening van prostaglandinesynthetaseremmers.Indomethacine kan samentrekking van het hypoxische vat veroorzaken, zoals aangetoond door de effecten bij dieren op de korte termijn.
toediening van PGE2 (en PGE1) induceert ontspanning (verlies van doorgankelijkheid) van geïsoleerde foetale lamsductus arteriosus preparaten (cirkelvormige strips) in een omgeving met weinig zuurstof (PO2 minder dan 14 mmHg).80
het lijkt waarschijnlijk dat prostaglandinen van de E-serie, samen met prostaglandine-antagonisten en prostaglandinesynthetase-blokkers (aspirine), wenselijke niet-chirurgische behandelingen kunnen blijken te zijn voor te vroeg geboren kinderen met mogelijk fatale patent ductus arteriosus. Recent onderzoek wijst op een evenwicht tussen ductus-doorgankelijkheid en vernauwing die wordt gehandhaafd door de synthese van verwijdende prostaglandinen (PGI2 en PGE2) en vernauwing van prostaglandine (TXA2). Bij de lamsvoetus synthetiseren zowel de ductus arteriosus als de long PGI2 en PGE2.; dan, als termijn nadert, verschuift de Long naar txa2 synthese.Meer informatie over de betrokkenheid van prostaglandine bij de controle van de ductus arteriosus-functie is beschikbaar.82