medan termen ”evidensbaserad medicin” inte myntades förrän på 1990-talet, har vi länge strävat efter att förbättra medicinsk praxis genom att generera bevis genom försök. Man skulle kunna hävda att inspelade medicinska prövningar började så långt tillbaka som Daniels bok, med frekvensen och stringens av försöken avsevärt ökar genom renässansperioden och in i modern tid.1
naturligtvis är en viktig del av att förbättra evidensbaserad medicinsk praxis att förbättra tillgängliga bevis. För detta ändamål har guldstandarden länge varit randomiserad kontrollerad studie (RCT). RCT: er utmärker sig vid den stränghet som de kan undersöka en specifik situation under idealiserade förhållanden eller homogena populationer; emellertid misslyckas de ofta med att etablera metoder som kan översättas till den allmänna patientpopulationen eller återspeglar verklig klinisk praxis.
ett tragiskt exempel på detta är användningen av statiner. I kliniska prövningar av statiner för kolesterolhantering inträffade biverkningar hos mindre än 5% av patienterna. Denna hastighet hoppar upp till så mycket som 20% i den allmänna befolkningen.2 Denna skillnad orsakas sannolikt av uteslutning av äldre ämnen från försök och oproportionerlig inskrivning av kvinnliga ämnen.3
denna brist på generaliserbarhet av RCT har lett till ökande krav på fler försök med en pragmatisk design över medicinska områden.3-5 detta inlägg kommer att titta på var pragmatiska studier överensstämmer med att utveckla en stark bevisbas för medicinsk praxis. Dela gärna dina egna erfarenheter med försök, bra eller dåliga, genom att skicka en kommentar nedan.
förklarande vs pragmatiska försök
termerna ”förklarande” och ”pragmatisk” har använts för att differentiera försök sedan 1960-talet.6 förklarande försök fokuserar på att utvärdera effekten av en intervention i en mycket kontrollerad och väldefinierad miljö. De frågor som bäst besvaras av en förklarande rättegång är om och hur under ideala förhållanden en intervention fungerar. Vid sin extrema, en förklarande studie kommer att utesluta alla möjliga källor till kända förvirrande faktorer för att nå maximal homogenitet hos patienter och miljö. Detta resulterar i försök med hög grad av intern validitet, det vill säga försök som med stor säkerhet svarar på frågan för miljön och den beskrivna patientgruppen.5
däremot testar en pragmatisk studie främst effektiviteten av ett ingripande i rutinmässig klinisk praxis. Den mindre kontrollerade karaktären av en pragmatisk rättegång innebär att det är svårt, eller till och med omöjligt, att vara säker på hur interventionen fungerade. I det här fallet är frågan istället besvarad hur bra en intervention fungerar i verkligheten. I sin yttersta del innehåller en pragmatisk studie alla faktorer som sannolikt kommer att uppstå i verklig klinisk praxis. En pragmatisk studie är utformad för maximal heterogenitet för att maximera extern validitet, dvs en pragmatisk studie maximerar graden till vilken resultaten av studien är tillämpliga på hela spektrumet av patienter och miljöer.5
användningen av dessa två termer kan ge det falska intrycket att en strikt dikotomi finns inom försöksdesign. Faktum är att det finns ett flytande kontinuum mellan förklarande och pragmatiska försök. Att diskutera alla möjliga studietyper ligger utanför ramen för detta inlägg men Portela et al har slutfört en grundlig översikt över ämnet.7 i stället kommer resten av detta inlägg att diskutera två av de mer robusta typerna av pragmatiska provdesigner som finns tillgängliga.
pragmatiska randomiserade kontrollerade studier
den pragmatiska randomiserade kontrollerade studien är en vridning på en styv randomiserad kontrollerad studie som möjliggör mer flexibilitet i behandlingsplanen och mycket färre uteslutningskriterier för patientgrupperna. INFORM-studien gav en perfekt fallstudie av var en pragmatisk studie kan passa inom spektrumet av evidensgenerering.
INFORM-studien försökte svara på frågan: finns det en skillnad i dödlighet mellan patienter som får den äldsta jämfört med de färskaste röda blodkroppstransfusionerna?8 studien märktes som en pragmatisk randomiserad kontrollerad studie, den införlivade två samtidiga randomiserade kohorter, men det var viktigt att det inte föreskrev specifika patientförhållanden utöver att ta emot röda blodkroppar och inte heller fastställde det specifika lagringstider för röda blodkroppar för kohorterna. Medan dessa två parametrar minskade kontrollnivån i försöket ökade de kraftigt tillämpligheten av resultaten till klinisk praxis. Hade en signifikant skillnad hittats mellan kohorten som fick de färskaste möjliga vs de äldsta transfusionerna i inventeringen, skulle allvarlig övervägning av justering av transfusionspraxis ha inträffat.
i diskussionen om den sekundära analysen av INFORM-studien lyfter författarna fram att det mest rigorösa sättet att specifikt jämföra röda celltransfusioner lagrade längre än 35 dagar jämfört med transfusioner lagrade i 7 eller färre dagar skulle vara att specifikt transfusera sådana röda blodkroppar till två slumpmässigt tilldelade kohorter. En sådan rättegång är emellertid inte bara logistiskt svår att genomföra utan också etiskt tvivelaktig, eftersom sådan praxis skulle leda till en betydande ökning av föråldrat blod. Således var en pragmatisk design det enda sättet att generera en stor provstorlek och tillräckligt svara på frågan till hands.
pragmatiska kvasi-experimentella studier
en kvasi-experimentell studie undersöker en intervention genom att mäta variabeln av intresse före en intervention (kontrollperiod) och efter en intervention (interventionsperiod) inom samma studieplats. Dessa studier kan ofta ta bort några av de logistiska och etiska hindren i en randomiserad studie samtidigt som de ger mycket värdefulla insikter. Den enda potentiella nackdelen med denna typ av studie är risken för en tidsmässig trend i intressevariabeln.7
denna begränsning kan emellertid till stor del mildras antingen genom att göra en detaljerad undersökning och jämförelse av patientförhållandena och medicinsk praxis under kontrollperioden och interventionsperioden eller genom att implementera en OFF-on-off-tidsseriedesign. En sådan studie av trombocytaktiveringsstatusbaserad lagerhantering genomfördes av Cedars-Sinai och presenterades vid AABB i år.9
pragmatiska studier tillämpas på hela patientpopulationen som påverkas av den föreslagna förändringen i praktiken. Detta innebär att pragmatiska studier kan visa de verkliga konsekvenserna av interventionen i fråga. Användningen av en omfattande patientpopulation mildrar riskerna med att utesluta patienter som reagerar på en intervention på ett fundamentalt annat sätt som sågs i statinstudierna. Vid studier av trombocyttransfusionsresultat säkerställer användning av en omfattande patientpopulation att de sällsynta patienter som har en ökad risk att bli eldfasta inte systematiskt utesluts.
diskussion
både styva RCT-och pragmatiska studier har en viktig roll att spela för att generera de data som behövs för att informera evidensbaserad medicinsk praxis. RCT: er krävs för att fastställa de specifika mekanismer genom vilka en ny intervention fungerar och kan ge tydlig inblick i en interventions effektivitet under ideala förhållanden, medan pragmatiska prövningar krävs för att vara säker på att en intervention kommer att vara allmänt tillämplig i verklig praxis. Som INFORM-studien visade oss kan enormt värde och förståelse uppnås trots att man inte ställer in den mest robusta och strikta prövningen som möjligt. Vid utformning av studier är det viktigt att komma ihåg att detta paradigm inte är en strikt dikotomi, utan snarare ett kontinuerligt spektrum av olika nivåer av intern och extern validitet. Att förstå utbudet av möjligheter och ta hänsyn till båda typerna av studier hjälper oss att fatta bättre informerade beslut.
- Claridge JA, Fabian TC. Historia och utveckling av evidensbaserad medicin. Världen J Surg 2005; 29: 547-53.
- Fernandez G, Spatz ES, Jablecki C, Phillips PS. Statin myopati: ett vanligt dilemma som inte återspeglas i kliniska prövningar. Cleve Clin J Med 2011; 78:393-403.
- Maningat P, Breslow JL. Behövs: pragmatiska kliniska prövningar för statinintoleranta patienter. N Engl J Med 2011; 365: 2250-1.
- Axelrod DA, Hayward R. icke-randomiserade interventionella studiedesigner (kvasi-experimentella mönster). I: D. F. P, J. T. W, Red. Kliniska forskningsmetoder för kirurger: Humana Press; 2006.
- Patsopoulos NA. En pragmatisk syn på pragmatiska prövningar. Dialoger Clin Neurosci 2011; 13: 217-24.
- Schwartz D, Lellouch J. förklarande och pragmatiska attityder i terapeutiska försök. J Kronisk Dis 1967; 20: 637-48.
- Portela MC, Pronovost PJ, Woodcock T, Carter P, Dixon-Woods M. hur man studerar förbättringsinterventioner: en kort översikt över möjliga studietyper. BMJ Qual Saf 2015; 24: 325-36.
- Heddle NM, kock RJ, Arnold DM, et al. Effekt av kortvarig vs. långvarig Blodlagring på dödlighet efter Transfusion. N Engl J Med 2016; 375: 1937-45.
- ett tillägg till TRANSFUSION Abstract presentationer från AABB årsmöte Boston, MA, oktober 13-16, 2018. Transfusion 2018; 58 Suppl 2: 6A-254a.