us Pharm. 2016; 41(4):HS15-HS20.
resumo: a aspergilose invasiva (IA) é uma infecção fúngica rara e grave que afecta frequentemente doentes imunocomprometidos. A incidência precisa de AI não foi documentada e as taxas de incidência notificadas variam muito. Alguns fatores de risco típicos para a IA incluem transplantes de células-tronco hematopoiéticas, terapia corticosteróide de longo prazo, neoplasias hematológicas e HIV. Os pulmões são o local mais frequente de IA; consequentemente, os sintomas e manifestações clínicas são tipicamente pulmonares. Devido ao elevado risco de morte, a gestão de IA com os agentes apropriados deve começar o mais rapidamente possível. Voriconazol é a primeira linha de terapia empírica recomendado pela Sociedade de Doenças Infecciosas da América diretrizes; se não houver resposta clínica, em seguida, terapia de resgate com outros azoles, echinocandins, ou anfotericina B lipídica formulações deve ser administrado.
aspergilose é uma infecção fúngica causada por Aspergillus, que compreende um grande grupo de espécies de bolor ubíquas (spp) mais frequentemente encontradas na vegetação em decomposição.1 a aspergilose, que é mais comumente observada em pessoas imunocomprometidas, é uma causa significativa de morbilidade e mortalidade nesta população, com taxas de mortalidade tão elevadas como 90%.Existem vários tipos de infecções por aspergilose, incluindo aspergilose broncopulmonar alérgica, Aspergillus sinusite alérgica, aspergiloma, aspergilose pulmonar crónica, aspergilose cutânea e aspergilose invasiva (IA). A maioria destas infecções é causada por Aspergillus fumigatus, seguida por Aspergillus flavus, Aspergillus niger e Aspergillus terreus.4-6 IA, em particular, é uma das mais graves infecções por aspergilose, e tem uma elevada taxa de mortalidade.5
etiologia e Epidemiologia
os factores de risco comuns para a IA incluem transplante de células estaminais hematopoiéticas (HSCT), neutropenia prolongada e grave, neoplasias hematológicas, terapêutica corticosteróide a longo prazo e VIH. No entanto, certas populações imunocompetentes da UCI, tais como doentes com doença pulmonar obstrutiva crónica, doença hepática grave ou doenças críticas que perturbam temporariamente o sistema imunitário, também apresentam um risco aumentado para a IA.A incidência de IA numa UCI típica é de 0, 33% a 6, 9%, o que é comparável à incidência em doentes transplantados de órgãos sólidos.4,5
aspergilose não é uma infecção relatável nos Estados Unidos porque é incomum e não é considerada uma ameaça grave para a saúde pública.Como resultado, a incidência exacta da avaliação de impacto não foi documentada. Além disso, as taxas de incidência relatadas podem variar substancialmente, sugerindo que a geografia pode desempenhar um papel.4 entre os receptores de transplante, a incidência de IA varia, com condições subjacentes comuns, incluindo linfoma e leucemia.Entre os receptores de transplantes de órgãos sólidos, a incidência de AI é mais elevada nos receptores de transplante de pulmão e fígado (2, 4% – 6% e 1%-8%, respectivamente) do que nos receptores de transplante de rim e coração (0, 1% – 4% e 0, 3%-6%, respectivamente).4 a incidência de IA nos receptores HSCT é ainda maior. Os receptores alogénicos de HSCT têm uma incidência IA de 2, 3% a 11%, o que é mais do dobro da taxa de incidência observada nos receptores autólogos de HSCT (0, 5% – 4%).4 a taxa global de casualidade foi calculada em 58%.7,8 no entanto, as taxas de mortalidade de casos de IA variam em função da condição subjacente. Numa revisão sistemática de 53 estudos entre 1995 e 1999, a taxa de casos fatais nos doentes IA foi mais elevada nos doentes com história de transplante de medula óssea (86,7%) ou VIH/SIDA (85,7%) e mais baixa nos doentes com leucemia ou linfoma (49,3%).7
patogénese
após a inalação de uma fumigatus conidia (esporos aerotransportados), as células epiteliais respiratórias e os macrófagos alveolares desencadeiam respostas imunitárias inatas contra Aspergillus conidia inalada. Estes patógenos então reconhecem receptores nas células hospedeiras, como o receptor beta-glucano Dectin-1. A interacção entre agentes patogénicos e receptores provoca quimioquinas e citoquinas e activa e recruta monócitos e neutrófilos. Os neutrófilos ligam-se a hifas fúngicas e a degranulatos, resultando numa matança fúngica. Este ataque é mediado pela nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidase. Em caso de neutropenia, os neutrófilos não estão disponíveis para a occisão hifal e para o controlo do crescimento fúngico, pelo que as hifas em crescimento podem então espalhar-se através do revestimento das células endoteliais.8
manifestações clínicas
os pulmões são o local de IA mais comum. Consequentemente, os sintomas de IA e as manifestações clínicas são tipicamente pulmonares. Em um estudo, Lee e colegas observaram sintomas de IA em 36 pacientes e descobriram que a hemoptise foi a manifestação clínica mais comum (72%), seguida de tosse, falta de ar e fadiga.Os investigadores observaram que os sintomas IA variavam de assintomática a hemoptise maciça (por vezes fatal), e a taxa de aparecimento dos sintomas variava com base no sistema imunitário do doente. Doentes com algum grau de imunossupressão (p. ex. Os doentes com SIDA, a utilização de corticosteróides, a diabetes mellitus, o alcoolismo) podem apresentar um desenvolvimento mais rápido dos sintomas (isto é, semanas em vez de meses).10 em uma pesquisa de 6 anos realizada por Cornillet e colegas, a febre foi o sinal clínico mais comum em pacientes IA, apresentando em 85% dos pacientes (n = 88); dor torácica também foi comum.Os sintomas adicionais incluem perda de peso, suores e anorexia.10
diagnóstico
a cultura de tecidos é actualmente o padrão-ouro para o diagnóstico de IA.Este método não só produz Aspergillus spp, como também define opções terapêuticas através de testes de susceptibilidade. No entanto, a invasividade da obtenção de tecido torna a cultura menos desejável. Na ausência de amostras de tecido, o líquido de lavagem broncoalveolar (BAL) obtido a partir dos tractos respiratórios superior e inferior pode servir para estabelecer o diagnóstico de IA.Embora o BAL seja um procedimento seguro, a sensibilidade global da cultura utilizando amostras BAL é relativamente baixa (estimada em 50%).13 a amostragem de sangue é a melhor abordagem de diagnóstico não invasivo para os IA.No entanto, apesar desta não invasividade, Aspergillus spp raramente são isoladas do sangue através de técnicas de cultura convencionais—daí a confiança em espécimes de tecidos para garantir um diagnóstico definitivo de IA.12 Uma vez que os resultados das culturas são relativamente lentos para obter globalmente, a avaliação de Impacto está bem estabelecida quando a cultura é positiva. Estes desafios resultaram no desenvolvimento de métodos diagnósticos menos invasivos e mais rápidos.
o doseamento de galactomanano sérico é um teste rápido aprovado para diagnosticar casos suspeitos de IA em doentes com neoplasias hematológicas ou TH.O galactomanano, um polissacárido libertado em fluidos corporais durante o crescimento de Aspergillus, pode ser detectado em amostras de soro e BAL vários dias antes de aparecerem sinais e sintomas clínicos.A detecção do soro pode facilitar o estabelecimento de um diagnóstico específico, enquanto que o fluido BAL parece ter uma sensibilidade mais elevada, mas é muitas vezes mais difícil de obter.12,13 Meersseman e colegas relataram que a sensibilidade da detecção do galactomanano foi de 88% para o BAL versus 42% para o soro, e a especificidade do galactomanano tanto para o BAL como para o soro foi de 86%.Um resultado sérico positivo pode permitir o início de agentes antifúngicos, enquanto um resultado negativo pode potencialmente impedir o uso de medicamentos antifúngicos caros e tóxicos.12 A Medição do (1,3)-beta-D-glucano no sangue pode também ser útil como ferramenta de rastreio para a IA. Embora o doseamento de galactomanano seja específico para a IA, o doseamento de (1,3)-beta-D-glucano também pode detectar outras doenças fúngicas invasivas, incluindo candidíase, outros agentes patogénicos para os fungos e Pneumocystis jiroveci.15
Gestão
o tratamento antifúngico continua a ser o principal pilar do tratamento da IA.2 de modo a prevenir complicações e resultados negativos, o tratamento antifúngico deve ser iniciado imediatamente em doentes com risco elevado de AI.2 A Infectious Diseases Society of America (IDSA) recomenda o uso de voriconazol para o primário o tratamento de aspergilose pulmonar invasiva, bem como para outras manifestações, como a aspergilose infecções dos seios da face, sistema nervoso central, aspergilose, e enterocolite crônica aspergilose pulmonar.2 Se o tratamento primário falhar, as formulações lipídicas de anfotericina B (AMB), caspofungina e itraconazol podem ser utilizadas como terapêutica de recurso.As orientações do IDSA também recomendam o uso de posaconazol na profilaxia em doentes neutropénicos com mielodisplasia e leucemia, bem como em receptores alogénicos de HSCT com doença enxerto-versus-hospedeiro (GvHD).2
Tratamento Empírico
Voriconazol: Um estudo randomizado, nãocego de avaliação a comparação de voriconazol com a AMB descobriu que 52,8% do voriconazol pacientes tiveram resultados bem sucedidos (completa ou parcial de resolução das lesões em radiologia).O grupo tratado com voriconazol também apresentou uma taxa de sobrevivência superior à dos doentes com BMA (70, 8% vs. 57).9%) e menos acontecimentos adversos (343 acontecimentos vs. 421 acontecimentos; P = .02), levando os investigadores a concluir que o voriconazol é superior ao AMB.A dose de voriconazol recomendada pelas orientações do IDSA (Tabela 1) foi suportada neste ensaio.O voriconazol tem um perfil de efeitos adversos que inclui sensibilidade cutânea com exposição à luz solar directa, perturbações visuais e hepatotoxicidade caracterizada por um aumento na bilirrubina sérica e enzimas hepáticas.2
AMB: anteriormente, o desoxicolato de AMB era o padrão de cuidados para a aspergilose. No entanto, as reacções relacionadas com a perfusão (incluindo febre, calafrios, artralgias, vómitos e broncospasmos) e nefrotoxicidade, resultando em potencial insuficiência renal, fizeram com que a AMB caísse em desuso.Adicionalmente, pode ocorrer azotemia quando a AMB deoxicolato é co-administrada com agentes nefrotóxicos (p.ex., ciclosporina ou tacrolimus).Como resultado, o IDSA recomenda formulações complexas de lípidos como alternativa, uma vez que a incidência de efeitos adversos é inferior à da formulação de desoxicolato. Além disso, em um julgamento por Walsh e colegas que, em comparação AMB lipídios complexos com caspofungin, as taxas de sucesso foram similares (33,7% para AMB, 33,9% caspofungin); portanto, as diretrizes de tratamento lista AMB lipídios complexos e caspofungin como alternativas para o voriconazol.17
Equinocandinas (caspofungina, Micafungina, anidulafungina): embora a caspofungina tenha sido aprovada para a terapêutica IA, a micafungina e a anidulafungina não demonstraram ser eficazes no tratamento primário da IA, pelo que não são recomendadas pela IDSA.A caspofungina pode causar cefaleias, distúrbios gastrointestinais e possíveis reacções relacionadas com a perfusão devido à libertação de histamina.2
Isavuconazol: em Março de 2015, a FDA aprovou um novo triazol de segunda geração para o IA. Comercializado sob a designação comercial Cresemba, o isavuconazol está disponível em soluções orais e IV e está indicado para o tratamento da IA e mucormicose.Numa comparação entre o isavuconazol e o voriconazol, o estudo seguro determinou que o novo agente actuou de forma semelhante no que respeita à mortalidade por todas as causas e à resposta global no final da terapêutica. O objectivo primário da mortalidade por todas as causas até ao dia 42 foi 19% para o isavuconazol e 20% para o voriconazol.No entanto, o isavuconazol foi considerado não inferior, uma vez que os investigadores utilizaram uma margem de não inferioridade de 10% (CI-7, 8 a 5, 7). O isavuconazol teve menos acontecimentos adversos do que o voriconazol, particularmente acontecimentos envolvendo os olhos, pele e sistema hepatobiliar.Por último, o isavuconazol apresenta uma elevada biodisponibilidade oral, produzindo um rácio de 1:1 numa conversão entre as formulações IV e oral.As normas orientadoras do IDSA não recomendam terapêutica combinada para o tratamento inicial de IA. Em vez disso, a terapêutica de recurso só é recomendada se não Houver resposta clínica à terapêutica inicial. Consequentemente, isto pode envolver a adição de um segundo agente ou a mudança para outro medicamento. Posaconazol, itraconazol, AMB e caspofungina foram estudados para utilização como terapêutica de recurso e são recomendados pelas normas orientadoras do IDSA. Walsh e os colegas investigaram a eficácia e segurança de posaconazol 800 mg suspensão diária em doentes que eram intolerantes ou não respondem ao agente antifúngico inicial.A taxa global de sucesso foi de 42% para o grupo posaconazol e de 26% para o grupo controlo (P = .006).Um estudo realizado pelo Ng e Denning demonstrou uma taxa de resposta de 40% quando foi utilizada uma formulação de AMB baseada em lípidos como terapêutica de recurso em doentes IA refractários ou intolerantes à terapêutica existente.A caspofungina foi também examinada como terapêutica de recurso num estudo multicêntrico não comparativo de doentes refractários à terapêutica convencional; ocorreu uma resposta favorável em 44, 6% dos doentes.23
profilaxia
posaconazol: as orientações da IDSA recomendam a utilização de posaconazol na profilaxia da IA. Esta recomendação baseia-se em dois ensaios multicêntricos, aleatorizados e controlados, que avaliaram a utilização profiláctica de posaconazol em doentes com neutropenia e GvHD.24,25 o primeiro ensaio comparou posaconazol (3 × 200 mg/dia) com fluconazol (1 × 400 mg) ou itraconazol (2 × 200 mg). A AI foi notificada em 1% dos doentes no grupo do posaconazol versus 7% dos doentes nos grupos do fluconazol e do itraconazol (P <.001).O segundo estudo comparou posaconazol com fluconazol para profilaxia em doentes com GvHD. A AI foi menos frequente no grupo do posaconazol do que no grupo do fluconazol (1, 0% vs. 5, 9%; P = .001).25
Micafungina: Embora não aprovado para a profilaxia de primeira linha da IA, as orientações IDSA recomendam a micafungina como alternativa ao posaconazol. Esta recomendação baseia-se num ensaio aleatorizado, em dupla ocultação, de fase III, em 882 doentes que receberam 50 mg de micafungina IV (1 mg/kg em doentes <50 kg) versus 400 mg de fluconazol (8 mg/kg em doentes <50 kg). A eficácia foi definida como uma ausência de infecção fúngica sistémica comprovada, provável ou suspeita. Durante a fase neutropénica, a eficácia global da micafungina foi superior à do fluconazol (80% no grupo da micafungina vs. 73.5% para o grupo do fluconazol; IC 95%, 0, 9% – 12%; P = .03).27
conclusão
IA é uma infecção fúngica grave que ocorre mais frequentemente em doentes imunocomprometidos. Várias questões precisam ser abordadas no diagnóstico, tratamento e prevenção da aspergilose. Os critérios de diagnóstico são mal definidos, tornando o diagnóstico de IA desafiador. Devido ao alto risco de fatalidade, a terapia antifúngica deve ser iniciada rápida e corretamente para ser eficaz. Existem lacunas críticas no que diz respeito ao uso de terapia combinada, ferramentas para detecção precoce e as populações de pacientes nas quais a profilaxia seria mais benéfica.Por conseguinte, é importante que os farmacêuticos conheçam as características de cada agente antifúngico, a fim de estarem mais bem equipados para tomar decisões terapêuticas sólidas no tratamento da IA. De fato, dado o aumento do risco de resistência antifúngica, os farmacêuticos podem desempenhar um papel importante na gestão de IA auxiliando na minimização e gestão de efeitos adversos, fazer recomendações de dosagem e monitoramento da seleção adequada de antifúngicos—todos os quais são essenciais para a otimização da terapia para IA.
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